Ačkoli by tiberum mohlo vyřešit světovou energetickou krizi, je zároveň neuvěřitelně destruktivní, šířící nemoci, smrt a zkázu. Tiberium rozdělilo planetu na dvě frakce: Globální defenzivní Iniciativu (GDI), která se snaží udržet pořádek za každou cenu a Bratrstvo NOD, teroristickou organizaci, prorůstající v supervelmoc, která s náboženskou horlivostí věří v potenciál Tiberia. Tyto dvě skupiny už spolu vedly dvě světové války, v nichž zahynuli miliony lidí.
Nyní, roce 2047, donutil zákeřný útok Nod GDI k mobilizaci. Rozpoutala se další světová válka a osud lidstva je na vážkách. Jedna z elitních jednotek GDI, 22. pěchotní divize, musí plán Nod zmařit a zachránit tak svět před dalším pádem do chaosu a před dalšími lidskými ztrátami. Ale uprostřed těžkých celosvětových bojů se objevují záhadní návštěvníci, kteří mohou lidskou rasu vrhnout do záhuby ...
