Hlavním hrdinou je bezejmenný kurýr, kterého najdete postřeleného v poušti Mojave - domácí robot chirurga dr. Mitchella ho v bezvědomí převeze do domovského městečka Goodsprings. Doktor Vás dá do pořádku, věnuje Vám prvního Pipboye a pak už je jen na Vás, jak se pustit do své první role - tedy zjistit, kdo že Vás to přizabil.
Z konkrétních lokalitách navštívíte slumy ve Fremontu, letiště McCarran, městečko Primm s kasinem Buffalo Billem a striptýzovým topless klubem, dále kasino The Strip přímo ve Vegas, elektrárna Hoover Dam i rádiovou stanici Black Mountain.
